Met stijgende verbazing kijk ik naar het ‘medisch geweld’ dat over ons heen rolt in deze corona-maanden. Ja, ik ben buitengewoon blij met de inzet in ziekenhuizen en klinieken. Over de adviserende kwaliteiten van de medisch-academische stand hebben we het al gehad.

Het is iets anders dat mijn verbazing wekt. Dat begon met het gedoe over de veel besproken dalende voorraad van de Roche lysisbuffer voor de PCR’s (Polymerase Chain Reaction) die in Nederland worden gebruikt voor het testen van de aanwezigheid van het coronavirus bij personen.

Mijn eerste reactie was: vraag een aantal chemici en die knutselen een dergelijke buffer zo in elkaar. Recepten genoeg op het internet. Vreemd! Een voorbeeld van te smal opgevatte domein-expertise?

Vaccins laten voorlopig op zich wachten. Dat is begrijpelijk gezien het wetenschappelijk onderzoek dat gedaan moet worden, naast het produceren van het vaccin voor miljoenen mensen.

Een veel interessanter vraagstuk is het gebrek aan mogelijkheden om ernstig zieke patiënten nu te behandelen. Patiënten worden natuurlijk ondersteund met beademing op IC’s, bijvoorbeeld, maar medicatie is niet beschikbaar, zo wordt vaak onderstreept.

Geen beschikbare stoffen die gebruikt kunnen worden bij coronapatiënten? Dat is veel te kort door de bocht! Er zijn wel degelijk stoffen om patiënten te behandelen en dat zijn geen middelen die uit de moestuin komen of tot de categorie gootsteenontstopper behoren.

Voordat ik één van die stoffen bespreek die toepasbaar is bij personen die ziek zijn van SARS-CoV-2, wil ik eerst een ‘wetenschappelijk object’ aankaarten dat al decennia rondwaart in het medisch-wetenschappelijke landschap en veel teveel aanzien geniet: RCT - de Randomised Control Trial.

Het gerandomiseerd onderzoek met controlegroep dus. En dan liefst van het type dubbelblind. Dat wil zeggen, alleen als noch de arts noch de patiënt weet welke van de twee behandelingen -het farmacon (de mogelijk genezende stof) óf de placebo- iemand krijgt, kan worden ‘uitgesloten’ dat de verwachtingen van één van beiden het resultaat beïnvloeden.

De RCT wordt wel de ‘gouden standaard’ genoemd. Alleen op deze manier kan worden vastgesteld of een medicijn ‘werkt’, zo is de gedachte die elke medische student krijgt ingepeperd. Ten onrechte. Dat behoeft wat uitleg.

De kern van een RCT is niet moeilijk te begrijpen: vindt het unieke verschil tussen twee groepen en maak de causale connectie. Zoals [John Stuart Mill ]( “John Stuart Mill. 2019. Complete Works of John Stuart Mill. Delphi Classics.")het zegt:

“If an instance in which the phenomenon under investigation occurs, and an instance in which it does not occur, have every circumstance save one in common, that one occurring only in the former; the circumstance in which alone the two instances differ, is the effect, or cause, or a necessary part of the cause, of the phenomenon.”

Dus, een RCT heeft twee ‘vleugels’: een behandelgroep die het farmacon krijgt toegediend én een placebogroep waarin elke oorzaak van verandering ‘natuurlijk’ is.

Vergelijk van beide groepen, als de studie tenminste goed is opgezet, geeft inzicht in de werkzaamheid -het doet iets- en daarmee, zo is de verwachting althans, de effectiviteit van het farmacon -het middel kan werken in de dagelijkse praktijk.

De logica van een RCT is dat de omstandigheden in de studie zelf ideaal zijn om het eventuele verschil te zien, dat wil zeggen dat sommige studie-deelnemers profijt hebben van het farmacon. Zoals Cartwright en Hardie in hun [boek]( “Cartwright, N., Hardie, J. 2012. Evidence-Based Policy A Practical Guide to Doing It Better. Oxford University Press."), dat verplichte kost zou moeten zijn in de medische wereld, observeren (nadruk toegevoegd):

“The study design itself provides warrant for the assumptions required to underwrite the reliability of the results, without the need to import background causal knowledge from elsewhere. All the causes of the outcome other than the one under test are to be distributed in the same way in the treatment and control groups. But you do not need to know what these are in order to have some confidence that this requirement is satisfied. Masking, random assignment, and placebo control are supposed to satisfy this requirement for you.”

Hier schuilt het eerste probleem van RCT: het farmacon ‘werkt’ binnen de RCT omdat die zo is opgezet, maar dat beantwoord de vraag niet zomaar of het daarbuiten ook werkt. En dat laatste willen we nu juist weten.

Eén van de veel bediscussieerde problemen is in hoeverre “all the causes of the outcome” keurig en gelijkelijk zijn verdeeld over de twee groepen en dus ‘gecontroleerd’ worden. Dat kunnen we niet weten; het is gewoon een aanname.

Er kunnen vele beïnvloedende factoren (causale verbanden - ‘confounding effects’) meespelen in het proces van ziekte en genezing waarvan we geen weet kunnen hebben maar die het resultaat wel degelijk beïnvloeden. Of zoals[ Edward Leamer]( “Leamer, E.E. 2010. Tantalus on the Road to Asymptopia. Journal of Economic Perspectives 24(2): 31–46.") koeltjes opmerkt:

“… the overall treatment effect is not a number but a variable that depends on the confounding effects. . . . If little thought has gone into identifying these possible confounders, it seems probable that little thought will be given to the limited applicability of the results in other settings.

. . . which is a little like the lawyer who explained that when he was a young man he lost many cases he should have won but as he grew older he won many that he should have lost, so that on the average justice was done.”

In een RCT is niet het werkingsmechanisme zélf onderwerp van onderzoek. Dat behoort in ander onderzoek aan bod te komen. Resultaten van een RCT geven dus geen inzicht in de werking -de hoe? en waarom? vragen- van het farmacon bij mensen.

(Om nog maar te zwijgen over het gebruik van de p-waarde in RCTs als studie-‘scheidsrechter’. Een gotspe. Daar heb ik het eerder -1,- over gehad.)

Sterker, de medische focus op RCT maakt die centrale mechanistische kennis in feite onbeduidend. En dat is niet ongevaarlijk voor patiënten die slachtoffer zijn van SARS-CoV-2.

Dat brengt mij bij een stof waarvan al lang bekend is dat het werkzaam is bij longziektes waarbij ontstekingsreacties -ook wel oxidatieve stress- een hoofdrol spelen.

Nee, ik ga het hier niet hebben over hydroxychloroquine sulfaat and chloroquine fosfaat die notabene op 28 maart door de FDA zijn vrijgegeven voor behandeling van COVID-19. Bepaald geen stoffen zonder bijwerkingen maar als er ‘niks’ is …?

Ik hoor geen discussie in Nederland hierover. Deze studie is veelbelovend waarin een antivirale combinatie van hydroxychloroquine and azithromycin is getest.

Hoe dan ook, ik wil het hebben over het overbekende N-acetylcysteïne (NAC), dat een precursor is van onze eigen antioxidant glutathione. Er wordt al heel wat jaren onderzoek gedaan aan deze stof. Een silver/magic bullet? Natuurlijk niet, maar wel bruikbaar!

NAC is hét middel tegen paracetamol vergiftiging en staat vermeld in de World Health Organization Model List of Essential Medicines. NAC wordt al decennia ingezet om het ophoesten van slijm uit de bovenste luchtwegen te vergemakkelijken.

Er zijn veel studies beschikbaar -zie 1, 2, 3, als mini-bloemlezing- die laten zien dat bij forse longinflammatie NAC de schade, tot op zeker hoogte, kan beteugelen. En dat is bij COVID-19 heel belangrijk.

Frappanter is dat NAC ook wordt bestudeerd als antiviraal middel. Een zeer recente studie geeft een overzicht van verschillende voedingstoffen (nutraceuticals), waaronder NAC, die antivirale kwaliteiten vertonen.

NAC als sluitend antwoord op deze pandemie? Zoals gezegd: nee! Maar er is voldoende mechanistische- en patiëntenkennis (ja, ook RCTs zijn gedaan met NAC zoals deze antivirale studie uit notabene 1997!) om NAC in te zetten in deze pandemie. Het is bovendien een veilige stof.

Misschien zijn onder andere de lage kostprijs en het ontbreken van een farmaceutische octrooi redenen dat dit niet gebeurt. Wie het weet mag het zeggen.

Nee, RCTs zijn niet het antwoord op de huidige vraag naar medicatie terwijl er stoffen zoals NAC gewoon beschikbaar zijn. Sterker, de hier eerder geciteerde studie van Alexander Krauss laat zien dat RCTs vaak niet eens reproduceerbaar zijn.

Mogelijkheden tot reproduceerbaarheid liggen wél op het terrein van mechanismen van een farmacon -de hoe? en waarom? vragen- én kennis die in de kliniek wordt opgedaan.

Het verbaast mij dan ook hogelijk dat deze tijd niet is gebruikt om de werkzaamheid en effectiviteit van NAC verder te bestuderen aan de hand van biomarkers zoals Interleukin-6, het viral-load verloop bij NAC-gebruik, maar ook de hersteltijd van patiënten die NAC krijgen toegediend.

Het kan niet zo zijn dat de medische wereld zichzelf vastzet in een methodologische dwangbuis -‘Zijn er wel genoeg RCTs van goede kwaliteit gedaan?'- om stoffen zoals NAC niet toe te passen. Tijd voor creatief onderzoek in de kliniek. Juist nu!