Dood door B12, of niet

‘Grotere kans op sterfte door teveel vitamine B12’, kopte het AD van 21 januari 2020. We hebben weer een angstwinnaar. Wat is er aan de hand? Dit meldde het UMCG (Groningen) over het nieuwe onderzoek dat net is gepubliceerd:

“De onderzoekers analyseerden de data van 5.571 deelnemers van de Groningse cohortstudie PREVEND. Hieruit blijkt dat mensen met een hogere B12-waarde in het bloed een grotere kans hebben om te sterven. De gevonden associatie is significant, ook als er gecorrigeerd wordt op risicofactoren als leeftijd, BMI, roken, alcoholconsumptie en verschillende ziektes. Hoewel er geen causaal verband is gevonden en het onderzoek niets zegt over de mechanismes die aan de gevonden verband ten grondslag liggen, zijn de uitkomsten volgens de onderzoekers in ieder geval reden om aan te nemen dat een mens wel degelijk teveel vitamine B12 kan hebben en dat een te hoge B12-spiegel gezondheidsrisico’s met zich meebrengt.”

Een paar opmerkingen vooraf. Ja, vitamines worden vaak als ‘onschuldige voedingsmiddelen’ beschouwd. En velen hebben de idée fixe dat ‘meer vitamines beter is voor je gezondheid’. Absolute onzin. Elke stof kan giftig zijn bij een bepaalde dosis, ook vitamines!

Daarnaast lijkt het onderzoek, binnen de grenzen van de gekozen onderzoeksmethode, goed opgezet en zijn methoden en uitkomsten uitgebreid beschreven.

Belangrijk: de onderzoekers geven zelf aan dat men geen idee heeft hoe teveel vitamine B12 zou kunnen leiden tot een grotere sterftekans. Dus: het mechanisme, de relatie tussen beiden, is onbekend.

Maar zeggen de auteurs, de uitkomsten van het onderzoek zijn aanleiding om te geloven dat die relatie, hoewel onbekend, wel bestaat. Dat wordt als volgt verwoord:

De associatie is significant.

Deze bewering suggereert veel en wordt vaak begrepen als ‘het één heeft te maken met het ander’ of ‘het één veroorzaakt het andere’. In dit geval: vitamine B12 kan bij hogere bloedconcentraties tot een grotere kans op sterfte leiden.

Het is al eindeloze malen herhaald: associatie/correlatie is geen causatie. Oftewel: zelfs een sterke correlatie tussen twee zaken betekent niet dat er een oorzakelijk verband tussen beiden bestaat. Leuk voorbeeld van een sterke correlatie tussen twee zaken die niets met elkaar te maken hebben:

Essentieel: dit soort onderzoek kan per definitie geen oorzakelijke verbanden vinden tussen vitamine B12 en sterfte. Nooit. Daar is heel ander onderzoek voor nodig. Het kan hooguit richting gevend zijn voor vervolgonderzoek naar mechanismen. Tenminste, als het effect een beetje van formaat is. Dat is hier niet het geval: het berekende effect is klein en de onzekerheid groot.

Significantie betekent dus niet wat je denkt dat het betekent. Niet: belangrijk, veelzeggend, betekenisvol, enzovoort. Wat dan wel? Ik zal het proberen uit te leggen.

Allereerst doen we in wetenschappelijk onderzoek een poging om te weten te komen wat we willen weten. Logisch. Anders gezegd: uitgaande van gevonden onderzoeksdata, wat is dan de kans dat onze Hypothese waar is. Simpel toch?

Het uitzonderlijke is, is dat de meestgebruikte statistiek die ons daarbij zou moeten helpen -de zoektocht naar significantie- het tegenovergestelde doet:

Uitgaande dat onze Hypothese (de nulhypothese Ho) waar is, wat is dan de kans op de gevonden (of meer extremere) data. In het kort (afgeleid van Jacob Cohen’s The Earth Is Round (p < .05)):

  1. Als de nulhypothese waar is -_niet meer sterfte door vitamine teveel B12_- dan is de kans dat deze data worden gevonden klein
  2. De data zijn toch gevonden
  3. De nulhypothese is waarschijnlijk niet waar

Dit wordt wel de Null Hypothesis Significance Testing (NHST) genoemd. Ronald Fisher heeft deze methode gepopulariseerd in zijn boek Statistical Methods for Research Workers (1925).

Een uitgangspunt van de nulhypothese-benadering is dat data een willekeurige spreiding hebben rond een willekeurige gemiddelde waarde. Een normaalverdeling is de meest gebruikelijke spreiding (maar dat hoeft niet). (µ staat voor gemiddelde en 𝜎 staat voor de standaard deviatie, dat wil zeggen een maat van spreiding in een verzameling data.)

De test op significantie zou laten zien hoe waarschijnlijk de data zou zijn die we gevonden hebben in ons experiment als Ho in werkelijkheid waar is. Dit wordt uitgedrukt met een p-waarde.

Meestal wordt de p-waarde gesteld op 0.05. Traditie. In de figuur is dat de 95%. Als dus waarden (data) gevonden worden die verder afwijken dan die 95%, dus zich diep in de staarten bevinden van de normaalverdeling, dan kan de nulhypothese worden verworpen. We hebben, in de statistische terminologie, iets ‘significants’ gevonden.

En? wat betekent dit allemaal? Als we de nulhypothese hebben verworpen, is het alternatief dan waar? En welk alternatief is dat dan?

Nou, in het geval van de vitamine B12 studie wordt er beweerd, met een gerapporteerde p-waarde van 0.006, dat ‘een mens wel degelijk teveel vitamine B12 kan hebben en dat een te hoge B12-spiegel gezondheidsrisico’s met zich meebrengt.’ Want: ‘heel significant’.

Uuuuhh nee. Dat zegt de gevonden significantie (0.006) helemaal niet. Het zegt iets over de gevonden data, maar niets over de kans dat een of andere hypothese wel of niet waar is.

Kijk maar eens naar het voorbeeld van Nicolas Cage. We hebben ongetwijfeld een hele kleine p-waarde, maar we geloven helemaal niet dat die significantie iets zegt over de causaliteit tussen beiden! Lees eens A Litany of Problems With p-values; en Null Hypothesis Significance Testing Never Worked. En een prachtig stuk van mijn goede vriend Matt Briggs Everything Wrong with P-Values Under One Roof.

Maar we doen vaak iets met dit soort onderzoeksresultaten dat heel erg fout is: we maken de abstracte, berekende, getallen concreet. Dat heet met een duur woord reïficatie. Plotseling beginnen we te geloven dat getallen, geproduceerd door een model, werkelijkheid zijn geworden. Er zijn doden te betreuren door teveel vitamine B12! Reïficatie is niets anders dan moderne magie: we geloven echt in modellen. En de p-waarde is de toverstaf.

De ironie wil dat kort na het eerste persbericht, het UMCG op 24 januari het volgende naar buiten bracht:

Blijf vitamine B12 gebruiken bij medisch tekort

Onderzoekers van het UMCG hebben deze week een waarschuwing gegeven over de mogelijke gezondheidsrisico’s van veel vitamine B12. Dit heeft voor onduidelijkheid gezorgd, en leidde tot vragen en onrust bij patiënten en behandelaars. Dit is nooit onze bedoeling geweest.

Onderzoek vereist nuance

Het onderzoek van het UMCG dat afgelopen week in Jama Network Open verscheen, toont een associatie aan in de algemene bevolking tussen hogere vitamine B12-spiegels en vroegtijdige sterfte. Het is onduidelijk of er een direct oorzakelijk verband is. Meer onderzoek is nodig om te weten of, en zo ja hoe, hoge vitamine B12-spiegels een oorzakelijke relatie met voortijdige sterfte hebben.

Belang van suppletie bij tekort

Mensen met een medische indicatie voor het aanvullen van een vitamine B12-tekort waren expliciet uitgesloten van het onderzoek. Zij dienen deze suppletietherapie op de door hun behandelaar voorgeschreven wijze te continueren. De waarschuwing die de onderzoekers hebben gegeven voor hoge doses vitamine B12, is uitsluitend bedoeld voor mensen die vitamine B12-supplementen nemen zonder aangetoond lichamelijk tekort. Omdat de gezondheidsrisico’s van veel vitamine B12 niet bekend zijn, waarschuwen zij voor het feit dat veel supplementen een veelvoud bevatten van de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid van 2,8 microgram per dag.​

Wat moeten we nu met zo’n studie? Eigenlijk niets. Er is niets bewezen of ontkracht. De correlaties zijn zwak, het aantal mensen dat is overleden klein, het mechanisme onbekend.

Maar de fundamentele toxicologie-regel blijft gelden: alles met mate! Dus ook vitamines.

Er is nog zo’n soort studie waar mijn oog op viel. Later meer …


© 2019. All rights reserved.